因為在某些特定組織器官中，該模型使用了特定的參數(shù)和微分方程，這也使得在一些藥物并用或聯(lián)合給藥治療的情況下，可以去預(yù)測有無誘導(dǎo)劑或抑制劑存在情形的特殊族群藥代動力學(xué)特點，這為其在新藥研發(fā)策略的提供、臨床試驗方案的設(shè)計和臨床試驗成功率的提高方面提供了重要參考價值和指導(dǎo)意見。來自禮來，默克，羅氏等國際制藥先端企業(yè)的科學(xué)家也為PBPK建模在公司新藥研發(fā)應(yīng)用的流程做出了詳細(xì)歸納和總結(jié)^[4]。 

此外，疾病狀態(tài)介導(dǎo)作用導(dǎo)致藥代動力學(xué)發(fā)生變化的情況最近幾年也受到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，特別是肝腎功能的損害造成的影響。然而,疾病介導(dǎo)的PBPK研究案例還是比較少，我們也鮮有這方面可以參考的案例。因此，揭示疾病和生理學(xué)背后的關(guān)聯(lián)性以及機(jī)理便顯得更加急迫和需要。此外，還因為缺乏對新生疾病的認(rèn)識了解，抑或因為種群特異性的因素使PBPK發(fā)生變化，這樣更加使得這種建模和預(yù)測具有挑戰(zhàn)性。但是，專業(yè)領(lǐng)域的科學(xué)家建議在疾病模型動物實驗基礎(chǔ)上選擇適合體內(nèi)體外方法測定藥物的代謝動力學(xué)情況進(jìn)行佐證，可能對PBPK模型預(yù)測的準(zhǔn)確性提高有很大幫助。
 

使用GastroPlus™軟件對藥物在體內(nèi)吸收分布情況的模擬^[5]

PBPK在新仿制藥研發(fā)中的應(yīng)用
 

我們必須承認(rèn)，國內(nèi)開展仿制藥一致性評價過程中還有許多需要完善之處。比如，歐美在生物等效性申請豁免方面已經(jīng)相對成熟，研究成果也頗為豐盛，我們可以從這些地方借鑒利用PBPK開展仿制藥豁免申請的嘗試。 

PBPK模型使用了藥物理化性質(zhì)與生物機(jī)體的生理參數(shù)，同時考慮了藥物的吸收、分布、代謝等特點，這將更加精準(zhǔn)有效的指導(dǎo)仿制藥的研發(fā)和一致性的判定。尤其對于BCS二類藥物來說，利用搭建好的IVIVC曲線，可能會全面、詳細(xì)的確定并獲得藥物在合成、制劑、生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵性影響因素，這對于順利推進(jìn)項目進(jìn)展，了解參比與自制品的優(yōu)劣之處起到了警示作用。在輸入體外的溶出數(shù)據(jù)之后，通過反卷積的方式，PBPK可以模擬藥物在體內(nèi)的情況，判定由于制劑或處方工藝不同導(dǎo)致的差異，并以虛擬BE的方式將結(jié)果呈現(xiàn)。美國FDA十分重視PBPK方法在仿制藥開發(fā)研究中的作用，并多次連續(xù)舉辦建模和仿真講座，廣泛的宣傳介紹PBPK方法在仿制藥開發(fā)中業(yè)界應(yīng)持有的研究策略。
 

GastroPlus™預(yù)測兩批不同地點生產(chǎn)的藥品在四個規(guī)格情況下的血藥濃度曲線^[6]

參比與受試制劑的虛擬生物等效性研究示例^[7]

思考與后記
 

以PBPK模擬預(yù)測的方式，來解決藥物研究中遇到不同方面的困難正在變得普遍而廣泛，總的來講PBPK可以用于評估藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)特征，PBPK建模也為闡明藥物與藥物相互作用、藥物與轉(zhuǎn)運體相互作用、藥物與疾病狀態(tài)交互作用和藥物與族群交互作用的相關(guān)機(jī)理提供了可能性，并且PBPK建?？蔀榕R床方案的設(shè)計提供理論基礎(chǔ)。但是，因為PBPK作為最近十年左右才較為普遍使用的新型藥物評價篩選系統(tǒng)，所以在其成長發(fā)展道路上不可避免的有種種不盡人意的地方，例如由于業(yè)界經(jīng)驗不足導(dǎo)致的模型構(gòu)建錯誤，相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人才較為缺乏，其內(nèi)建模塊中部分參數(shù)和使用有待進(jìn)一步的優(yōu)化完善。但是客觀來講，其使用的范圍和應(yīng)用的領(lǐng)域?qū)絹碓綇V泛而全面。 

藥物的研發(fā)過程是一個漫長而辛苦的過程，其研發(fā)推進(jìn)中，更需要注重研究策略的使用，減少不確定或不必要的因素對實驗結(jié)果和方案的影響。許多藥物在標(biāo)靶發(fā)現(xiàn)、制劑優(yōu)化階段并不能很好的被評估其上市過程的風(fēng)險性，往往在臨床研究階段甚至上市后才被發(fā)現(xiàn)有安全性或有效性的缺陷。因此，早期階段進(jìn)行藥物代謝動力學(xué)的篩選評估和進(jìn)行PBPK建模來預(yù)測候選化合物的成藥性質(zhì)具有重要意義。
 

參考文獻(xiàn)：
 

1. Hemanth 王苗. 體內(nèi)外橋接技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用. 新領(lǐng)先同心集. 2020；07:80-82.

2. Kunal S. Taskar, et al. Physiologically-Based Pharmacokinetic Models for Evaluating Membrane Transporter Mediated Drug-Drug Interactions: Current Capabilities, Case Studies, Future Opportunities, and Recommendations. ClinPharmacol Ther. 2020;107(5):1082-1115.

3. FDA. Physiologically based pharmacokinetic analyses-format and content guidance for industry. 2018.

4. Yingying Guo, et al. Advancing Predictions of Tissue and Intracellular Drug Concentrations Using In Vitro, Imaging and Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Approaches .Clin Pharmacol Ther. 2018;104(5):865-889

5. Aleksandra Stojkovic, et al. A Case Study of In Silico Modelling of Ciprofloxacin Hydrochloride/Metallic Compound Interactions. AAPS PharmSciTech. 2014;15(2):270-278.

6. Amitava Mitra, et al. Application of Absorption Modeling to Predict Bioequivalence Outcome of Two Batches of Etoricoxib Tablets. AAPS PharmSciTech. 2015;16(1):76-84.

7. Bin Yang, et al. Virtual population pharmacokinetic using physiologically based pharmacokinetic model for evaluating bioequivalence of oral lacidipine formulations in dogs. Asian journal of pharmaceutical science. 2017;12:98-104.
    

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