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干貨必藏!藥品研發(fā)過(guò)程中的專利布局點(diǎn)

發(fā)布人:京墨 發(fā)布時(shí)間:2022-11-24
醫(yī)藥研發(fā)申請(qǐng)專利類型可分為產(chǎn)品專利、方法專利、用途專利及其他專利四種。本文將從以上四種類型的專利布局點(diǎn)以及相關(guān)案例分析進(jìn)行分享,望對(duì)同行有所幫助。
 
 
產(chǎn)品專利
 
 
化合物專利
 
01 通式化合物

化合物核心專利的特點(diǎn)是技術(shù)含量高、其權(quán)利要求保護(hù)的范圍寬、對(duì)真正目標(biāo)化合物的隱蔽性強(qiáng)!通式化合物專利一旦獲得授權(quán),則是對(duì)化學(xué)物質(zhì)或藥物活性分子(API)的絕對(duì)保護(hù),旁人難以規(guī)避,針對(duì)API的權(quán)利要求一般也很難被專利無(wú)效掉。
 

02 藥學(xué)上可接受的鹽

化合物的鹽可在某種程度上改善藥物本身的物理溶解性,提高藥物的生物利用度。由通式化合物本身出發(fā),在其基礎(chǔ)上進(jìn)行的化合物鹽的二次創(chuàng)新,間接延長(zhǎng)了具體藥物的專利保護(hù)期。藥學(xué)上可接受的鹽很多化合物作為藥物,最后上市的都是鹽型,如馬來(lái)酸桂哌齊特、鹽酸帕羅西汀、二甲苯磺酸拉帕替尼等。

例如:

輝瑞公司曾經(jīng)最暢銷的降血脂藥立普妥(阿托伐他汀,atorvastatin),其于1986年5月30日申請(qǐng)的美國(guó)專利US4681893,保護(hù)了含有阿托伐他汀的通式化合物及其藥學(xué)上可接受的內(nèi)酯水解鹽,其申請(qǐng)的后續(xù)專利US5273995保護(hù)了阿托伐他汀及其鈣鹽(即阿托伐他汀鈣),893和995分別都通過(guò)兒科用藥(psdiatrie medication,IPED)6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期規(guī)定,獲得專利期延長(zhǎng)半年,其過(guò)期日分別為2010年3月24日、2011年6月28日,這兩個(gè)重要的專利使得該藥物的專利保護(hù)期延長(zhǎng)了5年。
 

03 前藥

前藥也稱前體藥物、藥物前體、前驅(qū)藥物等,前藥可以增加藥物的代謝穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間,提高藥物作用的選擇性和靶向性,消除藥物毒副作用或不良反應(yīng),以及改變藥物的溶解度、具有更好的溶解性能以適應(yīng)劑型的需要。

例如:

  • 吉利德公司成功開(kāi)發(fā)并上市的新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋酯,即是諾福韋的前藥形式。

  • 人福醫(yī)藥創(chuàng)造性地開(kāi)發(fā)了丙泊酚的水溶性前藥磷丙泊酚鈉,并將其制備成具有良好的水溶解性、穩(wěn)定性及安全性的磷丙泊酚鈉凍干制。
     

04 手性藥物/光學(xué)異構(gòu)體

在實(shí)際的研發(fā)過(guò)程中,可能會(huì)發(fā)現(xiàn)起藥效作用的活性異構(gòu)體;或者通過(guò)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化方法,將無(wú)活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成活性異構(gòu)體,那么此時(shí)可以申請(qǐng)布局在基本專利中沒(méi)有具體提及或者描述的、具有不可預(yù)見(jiàn)的優(yōu)點(diǎn)的、更具活性的異構(gòu)體化合物專利。

例如:

抗血栓藥硫酸氫氯吡格雷(商品名:波立維),其左旋異構(gòu)體在50mg·kg-1的給藥劑量時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性,但是右旋異構(gòu)體無(wú)神經(jīng)毒性,因此上市的是右旋異構(gòu)體。
 

05 醫(yī)藥中間體

醫(yī)藥中間體主要作為精細(xì)化工的重要組成部分,逐漸成為各國(guó)發(fā)展化學(xué)工業(yè)的重點(diǎn)與核心。最終臨床使用的合格藥品,都是依賴于各類高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體合成出來(lái)的,發(fā)展新的醫(yī)藥中間體、以及現(xiàn)有醫(yī)藥中間體的制備方法專利,是對(duì)現(xiàn)有醫(yī)藥專利形式的有益補(bǔ)充。

例如:

大多數(shù)沙坦類藥物均是以鄰-甲苯基苯腈作為關(guān)鍵中間體,包括Merck公司的氯沙坦鉀(商品名:科素亞)、諾華公司的纈沙坦(商品名:代文)、BMS和Sanofi公司的厄貝沙坦(商品名:安博維)。
 

06  衍生物

主要涉及對(duì)化合物、中藥單體等的結(jié)構(gòu)改造、氘代等。

例如:

  • 已上市的氨芐西林、苯唑西林、阿莫西林等均為青霉素衍生物。

  • 貝達(dá)藥業(yè)上市的治療肺癌的國(guó)家1類新藥鹽酸??颂婺幔ɑ衔飳@鸆N1305860C),即是在對(duì)厄洛替尼進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,并突破厄洛替尼化合物專利(CN1066142C)而得到的。
     

晶型專利

晶型是藥物保護(hù)的最常見(jiàn)形式,通常在開(kāi)發(fā)出基礎(chǔ)化合物后,申請(qǐng)人會(huì)陸續(xù)申請(qǐng)晶型專利,擴(kuò)展并加強(qiáng)對(duì)基礎(chǔ)化合物的保護(hù)?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物,可因結(jié)晶條件不同而得到不同晶體,藥物多晶型現(xiàn)象也是影響藥品質(zhì)量與臨床藥效的重要因素之一。

藥物晶型建議遵循“一晶型一專利”的保護(hù)原則,以使新穎性的審查與后續(xù)的保護(hù)相銜接,由此促進(jìn)藥物晶型的良性創(chuàng)新與保護(hù)。

 

制劑專利

制劑專利涉及的方面有制劑開(kāi)發(fā)、制劑生產(chǎn)工藝改進(jìn)、制劑升級(jí)等。

在制劑研究中,制劑工作者會(huì)在綜合考慮化合物的各種性質(zhì)基礎(chǔ)上,開(kāi)發(fā)出最合理的產(chǎn)品劑型(如普通劑型的片劑、膠囊、顆粒、注射液等)、制劑工藝(如干法制粒、濕法制粒、粉末直接壓片)以及車間生產(chǎn)工藝改進(jìn)等。

對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行的劑型改良,如由普通劑型轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨藙┬腿缇徔蒯屩苿?、皮下植人劑、納米混懸劑等,然后針對(duì)新劑型進(jìn)行工藝的二次開(kāi)發(fā),并申請(qǐng)專利,可有效拓展現(xiàn)有藥物的使用范圍,延長(zhǎng)專利保護(hù)期。

例如:

GSK的原研藥鹽酸羅匹尼羅,其在片劑專利期滿后的2008年推出羅匹尼羅緩釋片,繼續(xù)占領(lǐng)帕金森病藥物市場(chǎng),而鹽酸羅匹尼羅緩釋片在中國(guó)的授權(quán)專利CN1198598將于2021年4月才到期。
 

方法專利
 
制備方法專利涉及對(duì)化合物、晶型、制劑、中藥、生物藥等產(chǎn)品的化學(xué)或生物制備新方法、新路線,精制或純化方法、制劑工藝等。此外,藥物中間體的制備專利保護(hù)對(duì)方法專利有很好的加強(qiáng)作用,雜質(zhì)的制備與分離專利、中藥單體的提取植化、中藥提取物的制備,對(duì)藥物的API、質(zhì)量分析也是一個(gè)很好的補(bǔ)充。

分析方法或檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),藥物及其中間體、制劑、有效成分或有效部位、蛋白、抗體等的分析方法、檢測(cè)方法是用科學(xué)手段解決了“如何檢驗(yàn)出藥品中是否含有某種成分或成分含量多少的問(wèn)題”,是在專利授權(quán)范疇內(nèi)的。分析檢測(cè)方法專利能否得到授權(quán),最重要的還是要體現(xiàn)出該方法滿足專利授權(quán)的三性條件。

例如:
廣州白云山的專利成果“一種口炎清顆粒的質(zhì)量控制方法及應(yīng)用”,其構(gòu)建了一種利用指紋圖譜控制產(chǎn)品質(zhì)量的新方法,穩(wěn)定性和重現(xiàn)性極佳、可操作性強(qiáng),能有效地全面監(jiān)控口炎清顆粒的半成品和成品的質(zhì)量,甄別優(yōu)劣、假冒產(chǎn)品,有效解決口炎清顆粒鑒別和質(zhì)量評(píng)價(jià)的問(wèn)題,實(shí)用性強(qiáng)。

 
用途專利
 

藥物新用途或新適應(yīng)癥是快速發(fā)現(xiàn)新藥的有效途徑,特別適合我國(guó)國(guó)情的新藥研究模式。其具有的優(yōu)勢(shì)為:成藥性高、研發(fā)經(jīng)費(fèi)低(比別的新藥開(kāi)發(fā)要低50%-60%左右)、有廣闊的知識(shí)產(chǎn)權(quán)空間。

例如:

輝瑞公司最開(kāi)始研制用于治療冠心病的藥物西地那非(sildenafil),在1991年實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)冠心病的治療效用不能達(dá)到研究預(yù)期,但是在臨床試驗(yàn)中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其用于治療勃起功能障礙(CN94192386X)、肺動(dòng)脈高壓(EP1097711)的新用途,相繼于1998年、2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床至今。
 

其他專利
 

制藥設(shè)備、生產(chǎn)裝置或醫(yī)療器具專利,可以有針對(duì)性的進(jìn)行發(fā)明專利、或?qū)嵱眯滦蛯@纳暾?qǐng)。

對(duì)于同一個(gè)主題的專利申請(qǐng),如該專利具備較高的創(chuàng)造性,則可同時(shí)提交發(fā)明專利和實(shí)用新型專利申請(qǐng)。

實(shí)用新型專利一般不經(jīng)過(guò)實(shí)審,會(huì)在大約半年后得到授權(quán),獲得10年的實(shí)用新型專利保護(hù),而發(fā)明專利會(huì)經(jīng)過(guò)實(shí)審程序,如發(fā)明也具備授權(quán)條件,則我們需放棄實(shí)用新型的權(quán)利,轉(zhuǎn)變成20年的發(fā)明專利保護(hù),即延長(zhǎng)了10年的專利保護(hù)期。

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當(dāng)藥物專利布局出現(xiàn)失誤,則可能導(dǎo)致很大損失,以艾拉莫德、克立硼羅在專利布局中的失誤為例。
 

案例 01
 
艾拉莫德——核心專利未進(jìn)中國(guó),衛(wèi)材痛失中國(guó)市場(chǎng)
 

艾拉莫德(Iguratimod)臨床上用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。艾拉莫德化合物由日本富山化學(xué)于1988年申請(qǐng)了化合物專利JPH0249778A,后富山化學(xué)與衛(wèi)材藥業(yè)進(jìn)行合作開(kāi)發(fā),明確了研發(fā)艾拉莫德的主要應(yīng)用方向?yàn)轭愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并進(jìn)行了臨床研究,于1994年申請(qǐng)的專利WO1994023714A1首次涉及了艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,該專利在日本、歐洲、美國(guó)等國(guó)家或地區(qū)獲得授權(quán),但是卻沒(méi)有進(jìn)入中國(guó)。但艾拉莫德關(guān)鍵的化合物專利(JPH0249778A)及用途專利(WO1994023714A1)未進(jìn)入中國(guó)的專利布局失誤,為后來(lái)先聲藥業(yè)的艾拉莫德片率先上市而衛(wèi)材失去中國(guó)市場(chǎng)埋下了伏筆。隨著臨床的進(jìn)展,富山化學(xué)在2001-2003年又申請(qǐng)了涉及艾拉莫德片的制劑專利JP2001240540A及艾拉莫德制備方法的制備方法專利JP2003171375A,該2件專利同樣也未進(jìn)入中國(guó)。
 

國(guó)內(nèi)艾拉莫德的研究是由天津藥物研究院于1999年開(kāi)始,且天津藥物研究院于2003年申請(qǐng)了艾拉莫德的關(guān)鍵制劑專利CN100387231C并獲得授權(quán),此后與先聲藥業(yè)合作,后續(xù)陸續(xù)提交了11件艾拉莫德相關(guān)專利申請(qǐng)。先聲藥業(yè)的艾拉莫德片于2011年8月在中國(guó)獲批上市,后來(lái)成為先聲藥業(yè)的龍頭產(chǎn)品,而衛(wèi)材制藥的艾拉莫德片于2012年6月才在日本上市,先聲藥業(yè)由一個(gè)跟隨者似乎成為了實(shí)質(zhì)上的原創(chuàng)者。
 

富山化學(xué)第1件涉及艾拉莫德的中國(guó)專利CN103826624A是直到2013年才申請(qǐng)的,涉及艾拉莫德與甲氨蝶呤或潑尼松龍的的聯(lián)合用藥,后續(xù)又在中國(guó)陸續(xù)申請(qǐng)了數(shù)件艾拉莫德的相關(guān)專利,但為時(shí)已晚。艾拉莫德原研企業(yè)可能由于早期沒(méi)有認(rèn)識(shí)到中國(guó)的廣闊市場(chǎng)又或者單純是因?yàn)槭杪雎粤税玛P(guān)鍵專利在中國(guó)的布局,痛失了中國(guó)市場(chǎng)。
 


▲ 艾拉莫德國(guó)內(nèi)外專利布局

 

案例 02
 
克立硼羅——晶型專利被他人搶先,輝瑞損失400萬(wàn)美元場(chǎng)
 
克立硼羅(Crisaborole)是美國(guó)輝瑞公司持有的一款治療兒童和成人特應(yīng)性皮炎的新藥,是輝瑞于2016年花費(fèi)52億美元收購(gòu)Anacor公司所獲得一款非甾體特應(yīng)性皮炎藥物。2016年12月克立硼羅軟膏(Eucrisa)獲得FDA批準(zhǔn)上市,2020年7月在中國(guó)獲批上市,商品名舒坦明。

克立硼羅的化合物專利WO2006089067A2在2006年申請(qǐng),關(guān)鍵用途專利WO2007095638A2于2007年申請(qǐng),然其藥用晶型專利WO2017093857A1是直到2016年11月23日才正式提交(要求2016年11月11日的優(yōu)先權(quán)日),即藥用晶型專利是在化合物專利申請(qǐng)后10年多、藥物正式批準(zhǔn)上市前幾天才正式提交申請(qǐng),這也是原研藥企的常用專利布局策略,藥用晶型專利作為關(guān)鍵專利的延后申請(qǐng)很多時(shí)候可以很大限度的延長(zhǎng)藥物專利保護(hù)周期。

然原研企業(yè)沒(méi)有想到的是,中國(guó)企業(yè)蘇州晶云在2016年5月9日申請(qǐng)了一項(xiàng)克立硼羅的晶型專利CN201610301832.6,該申請(qǐng)要求保護(hù)的晶型中涉及了原研企業(yè)上市產(chǎn)品所使用的的晶型,蘇州晶云以該專利為優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)了PCT專利WO2017193914A1,該P(yáng)CT專利進(jìn)入多個(gè)國(guó)家地區(qū)。

由于蘇州晶云在原研企業(yè)輝瑞之前幾個(gè)月提交了克立硼羅的藥用晶型專利,極大可能的導(dǎo)致輝瑞原研的晶型專利涉及的相同晶型由于缺乏新穎性而不被授權(quán),而蘇州晶云的專利更大概率的會(huì)獲得授權(quán)。2018年蘇州晶云與輝瑞子公司Anacor達(dá)成協(xié)議,將其持有的克立硼羅專利轉(zhuǎn)讓給Anacor,價(jià)格為400萬(wàn)美元,成為蘇州晶云成立以后最大的一項(xiàng)單筆收入。而蘇州晶云為研發(fā)克立硼羅晶型投入的費(fèi)用僅為22萬(wàn)元人民幣,可以說(shuō)回報(bào)巨大。

 

▲ 克立硼羅原研仿制專利布局

 
 

總結(jié)

化學(xué)藥物領(lǐng)域在專利布局時(shí),專利類型需要考慮到化合物、化合物鹽、晶型、醫(yī)藥用途、制備方法、制劑、聯(lián)合用藥、檢測(cè)分析方法、前藥、代謝物、氘代物、中間體等多種專利類型。

創(chuàng)新藥企業(yè)在進(jìn)行專利布局時(shí)需要將專利進(jìn)行合理的布局以最大限度的保護(hù)創(chuàng)新藥物。例如對(duì)于市場(chǎng)前景好的國(guó)家地區(qū)專利最好進(jìn)入,進(jìn)入哪些國(guó)家地區(qū)需要以發(fā)展的長(zhǎng)遠(yuǎn)的眼光去看,艾拉莫德的失誤就是例證。

對(duì)于仿制藥企業(yè)或者專門研發(fā)機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō),抓住原研企業(yè)的專利布局失誤和漏洞,以較小的投入完成原研藥外圍技術(shù)的研發(fā)和專利的提前申請(qǐng),從而獲得巨額回報(bào),也是一種值得嘗試的方式。


-END-



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